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    《Nature》: CAR-T疗法环球市场分析
    2018-02-09
      2017年是肿瘤学里程碑式的一年。FDA核准了两种靶向CD19的嵌合抗原受体细胞(CAR-T)疗法,来自诺华的tisagenlecleucel-T(Kymriah),和Kite/吉祥德的axicabtageneciloleucel(Yescarta)。CAR-T疗法在某些血液肿瘤中具有明显的疗效,并预示着肿瘤医治形式的厘革。
      CAR-T的开创性
      CAR-T疗法是应用白细胞星散术收集患者的T细胞,然后在体外停止T细胞活化、转导含有CAR的病毒载体、CAR-T细胞的扩增及回输患者体内。CAR是由抗体衍生的片断构成,可辨认、联合并增进T细胞扩增的共刺激份子奇联肿瘤抗原。
      Kymriah于2017年8月得到FDA核准,用于医治复发或难治性(R/ R)B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)的儿童和年青成人(25岁以下)患者。基于单臂II期临床阶段(ELIANA)实验的效果,Kymriah在FDA以优先检察中接管生物制剂允许申请(BLA)后不到6个月,便得到了核准。打针后3个月内,83%的患者实现完整减缓(CR)或不完全血液计数规复(CRi)的CR。现在,FDA已授与Kymriah医治复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)成人患者上市申请优先审评资历,EMA也决意减速评价Kymriah的适应症:儿童、青年和成人的r/r B细胞ALL和不适合自体干细胞移植的r/r DLBCL。另外,该药物借将停止滤泡淋巴瘤(FL),二线医治DLBCL,慢性淋巴细胞白血病(CLL)和多发性骨髓瘤(MM)等适应症的评价。
      第二款CAR-T细胞疗法Yescarta于2017年10月得到FDA核准,比预期考核日期提早1个月。该疗法用于医治对前期最少两种其他医治回响反映结果差或医治后复发的大B细胞淋巴瘤(包孕DLBCL和其他侵袭性NHL亚型)的成年人,而且正在欧洲接管此类适应症的检察。FDA核准Yescarta基于单臂阶段II(ZUMA-1)实验。在最新的剖析中,总减缓率(ORR)为82%,个中CR率为58%。Yescarta在成人复发或易B细胞ALL中显现了主动的晚期数据。套细胞淋巴瘤(MCL)、惰性淋巴瘤亚型、滤泡淋巴瘤(FL)等多个要害临床试验正在进行中。
      Kymriah和Yescarta皆可用经由过程一个包孕风险评价减缓战略的限制性企图去处理严峻并危及生命的副作用包孕细胞因子开释综合症(CRS)和神经毒性。FDA还要供停止上市后研讨去评价继发性恶性肿瘤的临时安全性和风险。
      CAR-T产物管线
      环球CAR-T管线正在敏捷扩大,偏向重要包孕进步安全性的医治体式格局、针对新抗原(包孕实体肿瘤抗原)的疗法及通用型CAR-T疗法(见表1)。


    表1 处于在I / II期的CAR-T疗法

      Juno公布的Ⅰ期(TRANSCEND)数据为靶向CD19的CAR-T细胞药物(JCAR017)医治DLBCL,显现出较好的医治结果(3个月ORR为74%,CR为68%;6个月ORR和CR均为50%)和可控的副作用(3级或更高的CRS和神经毒性顺次为1%和14%)。那使其成为Kymriah和Yescarta在本适应症中的主要竞争者,估计于往年递交上市申请。
    Juno的JCAR015在2016年果泛起5个取医治有关的殒命(脑水肿)事宜而被叫停。其他正在开辟以CD19为靶点的CAR-T细胞疗法,包孕Cellectis / Pfizer公司的通用型CAR-T疗法UCART19。

      B细胞成熟抗原(B Cell Maturation Antigen,BCMA)险些存在于所有多发性骨髓瘤患者(MM)的浆细胞外面,因而关于MM的免疫医治是一个很有潜力的靶标。不外现在该适应症积聚的数据较小,但bb2121(Bluebird bio / Celgene)在医治复发难治性MM患者9个月后发生了使人印象深入的ORR(94%)和CR(56%)和较轻和可控的毒性; LCAR-B38M(南京传奇生物科技)也显现了一样的高效。bb2121现在正在进行要害的Ⅱ期临床试验,已被FDA授与突破性疗法,并于2017年11月得到EMA发表的Priority Medicines(PRIME)认证。同时,Gilead(KITE-585)和Autolus(AUTO2)公司的雷同靶点药物也在停止临床试验。
      CD123普遍表达于血液体系恶性肿瘤,包孕急性髓细胞白血病(AML)。靶向CD123的CAR-T有MB-102(Mustang Bio)和UCART123(Cellectis),均正在进行复发难治性急性髓细胞白血病(AML)和母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤(BPDCN)的I期临床试验。与其他公司差别,Cellectis正在开辟异体CAR T细胞疗法,即运用康健供体T细胞停止工程革新,以制止移植物抗宿主疾病的发作。异体通用型CAR-T疗法潜伏的上风包孕革新的可用性、制造一致性、效力和本钱效益。
      固然FDA对泛起患者殒命的UCART123 I期临床试验停止了临床掌握,但跟着实验计划的订正(包孕更低剂量的UCART123)的消除,暂缓医治被弃捐。Cellectis也正在开辟针对CD19、CD22、CD38和CS1的同基因CAR-T细胞疗法。
      基因开关
      一些公司正在应用基因开关进步CAR-T疗法的安全性。Ziopharm Oncology正在开辟靶向CD33的CAR-T细胞医治,个中CAR的表达能够被小份子封闭;难治复发性AML的I期实验正在进行中。BPX601(Bellicum制药公司)的靶点是前列腺干细胞抗原(PSCA),并正在进行PSCA阳性弗成切除的胰腺癌的I临床,其中的CAR仅在PSCA和小份子联合时启动并激活。单特异性AUTO2(Autolus)能够同时靶向BCMA抗原和跨膜激活剂和CAML耦合体(TACI)(TACI),其平安开关(RQR8)可引诱利妥昔单抗(MabThera; Genentech)触发CAR-T细胞殒命。
      实体瘤
      很多开发商正在实现肿瘤靶点的多样化。因为抗原异质性、难以穿透的基质、免疫抑制性和肿瘤微情况的存在而形成了伟大应战。为了进步肿瘤微情况中的免疫应对,Juno开辟了针对特异性表达在卵巢癌细胞外面的MUC16靶点的JCAR020兼并白细胞介素-12以刺激T细胞。现在,很少有数据支撑CAR -T疗法在实体瘤中的运用,其医治潜力仍旧未知。靶向多种抗原(比方,AU105; Aurora BioPharma)、将CAR-T细胞疗法与其他药物组合或是医治实体瘤的最具潜力的疗法。
      CAR-T市场分析
      Kymriah(475,000美圆)和Yescarta(373,000美圆)的订价直接进步了肿瘤医治的价钱上限。


    图1 2026年复发或难治性血液体系恶性肿瘤市场份额对照(美国、法国、德国、意大利、西班牙、英国六大重要市场预测)

      凭据Nature统计,血液恶性肿瘤药物市场规模最大的5个适应症顺次是复发难治性NHL(DLBCL,FL,MCL和CLL)和MM,累计将凌驾200亿美圆,个中CAR-T疗法约占11亿美圆,重要是来自儿童和年青成人ALL患者(44%)及DLBCL患者(46%)的孝敬。基于晚期JCAR017在医治DLBCL方面的晚期数据,比Kymriah和Yescarta具有更优的成效和安全性或使其在该疾病范畴占据更高的份额。Yescarta和Kymriah则将在MCL和FL方面具有先发上风,bb2121或只能作为复发难治性MM的四线疗法,市场估计不会太大。
      CAR-T疗法会被用于实验了多种疗法无效的病情严峻患者身上,因而适用人群受限。该篇文章估计CAR-T在ALL和NHL中作为三线疗法,在MM中作为四线疗法,其他范畴能够是末线疗法。同时安全问题也将限定其运用,特别是关于Kymriah和Yescarta。
      不外,CAR-T细胞疗法的生长仍处于起步阶段,它的贸易潜力,特别是通用型CAR-T疗法和针对实体瘤的CAR-T疗法,市场前景仍旧存在不确定性。

     
     
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